用于控制注射麻醉药或镇静药之装置的系统

发布时间：2019/06/12 丨 文章来源：医学发明创新转化推广平 丨 浏览次数：

申请号：	CN200980156909.3
申请日：	20091204
申请（专利权）人：	[福煦医院]
地址：	法国祖雷斯纳
发明人：	[蒂埃里·沙佐, 恩盖·利乌, 伯纳德·特里亚]
主分类号：	A61M5/172
公开（公告）号：	CN102316916A
公开（公告）日：	20120111
代理机构：	北京集佳知识产权代理有限公司
代理人：	[顾晋伟, 卢蓓]

 

（19）中华人民共和国国家知识产权局
	（12）发明专利
（10）授权公告号 CN102316916A （45）授权公告日 20120111

 

（21）申请号 CN200980156909.3   （22）申请日 20091204   （71）申请人 [福煦医院]   地址 法国祖雷斯纳   （72）发明人 [蒂埃里·沙佐, 恩盖·利乌, 伯纳德·特里亚]   （74）专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限公司         代理人 [顾晋伟, 卢蓓]
（54）发明名称      用于控制注射麻醉药或镇静药之装置的系统
（57）摘要      本系统的特征在于包含用于获取代表患者(1)脑电活动之信号的装置(2)，用于分析该信号以从中得到麻醉深度信号的装置(3)，用于监测此麻醉深度信号的值以及随时间发展的装置(4、5、6)，这些装置与计算注射装置之控制命令的装置相连，以便以闭环形式在预先确定的围绕目标值的范围内自动调节所述麻醉深度信号，以及其特征在于用于注射麻醉药的装置(7)包含用于注射催眠药的第一装置和用于注射吗啡样药物的第二装置(8)，所述第一装置接收具有第一频率的控制命令，所述第二装置接收具有高于所述第一频率之第二频率的控制命令。

 

权 利 要 求 书

1.一种控制系统，其用于控制通过静脉内麻醉或镇静模式以目标浓 度或质量流速向患者(1)注射麻醉药或镇静药的装置，所述系统用于诱 导和维持所述麻醉或所述镇静，所述系统的特征在于其包含：

-用于获取代表所述患者(1)的脑电活动之信号的装置(2)，

-用于分析该信号以从中确定麻醉深度信号的装置(3)，

-用于监测所述麻醉深度信号的值以及随时间发展的装置(4、5、6)， 其与用于计算注射装置之控制命令的装置(4、5、6)相连，以便在围绕 目标值的预定范围内自动闭环式调节麻醉深度信号，

以及其特征在于：

-所述用于注射麻醉药的装置包含用于注射催眠药的第一装置(7)和 用于注射吗啡样药物的第二装置(8)，所述第一装置接收具有第一频率的 控制命令，所述第二装置接收具有高于所述第一频率之第二频率的控制命 令。

2.根据权利要求1的控制系统，其特征在于其包含用于供操作者输 入麻醉深度信号之目标值的装置，以及用于确定默认目标值的装置。

3.根据权利要求1或2的控制系统，其特征在于其包含用于供操作 者输入麻醉诱导类型的装置，所述类型选自催眠药初始浓度不同的一组诱 导类型。

4.根据权利要求3的控制系统，其特征在于所述用于输入所述诱导 类型的装置包含用于确定催眠药初始浓度的装置，所述催眠药初始浓度是 与根据所选诱导类型预先确定的吗啡样药物预定初始浓度相关联的。

5.根据前述任一项权利要求的控制系统，其特征在于所述计算装置 包含用于确定麻醉深度信号之中间目标值的装置，以定义诱导期中的阶 段。

6.根据权利要求5的控制系统，所述系统控制用于以静脉内麻醉模 式注射麻醉药的装置，其特征在于所述确定装置适于为麻醉之阶段确定三 个中间值。

7.根据前述权利要求中任一项的控制系统，其特征在于所述计算装 置包含用于限制和/或抑制第一和第二注射装置方向相反的控制命令的装 置。

8.根据前述权利要求中任一项的控制系统，其特征在于，在对吗啡 样药物浓度进行确定次数的修改之后，所述计算装置适于增加催眠药的浓 度，以使麻醉深度信号回到围绕所述目标值的预定范围之内。

9.根据权利要求8的控制系统，其特征在于预定的修改次数等于3。

10.根据前述权利要求中任一项的控制系统，其特征在于所述计算装 置适于计算麻醉深度信号的当前值与目标值之间的差异，并将该差异与预 定阈值相比较，使得如果所述麻醉深度信号的当前值高于所述目标值，则：

·当所述差异低于第一阈值时，优先通过增加吗啡样药物浓度来作 用于其浓度，

·当所述差异高于第一阈值但低于第二阈值时，增加吗啡样药物的 浓度，且较小比例地增加催眠药的浓度，和

·当所述差异高于第二阈值时，增加吗啡样药物的浓度，且更大比 例地增加催眠药的浓度，

以使所述麻醉深度信号的值回到所述预定范围之内。

11.根据前述权利要求中任一项的控制系统，其特征在于所述计算装 置适于计算麻醉深度信号的当前值和目标值之间的差异，以及如果所述信 号低于所述目标值，则将该差异与预定阈值进行比较，使得如果麻醉深度 信号的所述当前值低于所述目标值，则：

·当所述差异低于第三阈值时，优先通过降低吗啡样药物浓度来作 用于其浓度，

·当所述差异低于第三阈值且高于第五阈值时，降低吗啡样药物的 浓度，且较小比例地降低催眠药的浓度，和

·当所述差异低于第四阈值时，降低吗啡样药物浓度，且更大比例 地降低催眠药的浓度，

以使所述麻醉深度信号的所述值回到所述预定范围之内。

12.根据前述权利要求中任一项的控制系统，其特征在于其包含用于 确定催眠药和吗啡样药物浓度的上限和下限值的装置。

13.根据权利要求12的控制系统，其特征在于其包含用于供操作者 手动输入催眠药和吗啡样药物浓度上限和下限值的装置。

14.根据前述权利要求中任一项的控制系统，其特征在于其包含下述 装置，所述装置用于使得用于计算所述注射装置之控制命令的一个和/或 另一个装置无效，以使得操作者能够手动接管对所述药物注射装置的控 制。

15.根据前述权利要求中任一项的控制系统，其特征在于其包含下述 装置，所述装置用于将控制命令维持在脑电活动信号丧失之前的最后值。

16.根据权利要求15的控制系统，其特征在于其包含声音和/或视觉 报警装置，使得在发生脑电活动信号丧失时警告操作者。

17.根据前述权利要求中任一项的控制系统，其特征在于所述注射装 置包含与控制其功能的控制器相连的机动装置。

 

说 明 书

用于控制注射麻醉药或镇静药之装置的系统

本发明涉及一种系统，其用于控制通过静脉内麻醉或镇静模式以目标 浓度或质量流速向患者注射麻醉药或镇静药的装置，以期诱导和维持所述 麻醉或所述镇静。

用于手术过程的全身麻醉可被定义为下述可逆状况，即其中通过使用 催眠药使得所述患者必须失去知觉，通过使用吗啡样药物来减轻疼痛，以 及通过使用利于手术过程的箭毒使得患者的肌肉必须是松弛的。

通过麻醉药的气体吸入或静脉内注射或其联合而获得所述全身麻醉。

单独使用静脉内麻醉药是通常的做法。采用临床的或仿临床 (paracliniques)标准来进行麻醉深度的评价或麻醉药的剂量调整。

目前，根据手术所引起的或标志着药物剂量不足的身体改变(运动) 或自主神经系统改变(心动过速、高血压、出汗、瞳孔大小)来进行麻醉 药的剂量调整。

然而，所述临床症状并不总是特异性的或者可能不存在。当使用箭毒 时，运动不再是可靠的标准。

心血管的改变对所用麻醉药不是特异性的，可能与手术(出血、血管 钳夹…)或患者(高血压、心血管病的治疗…)有关。

靶控静脉内麻醉也称TCI(靶控输注，target-controlled infusion)， 是一种用于滴定所注射的催眠药或吗啡样药物的方法。

该方法由以下组成：使用所述药物的药代动力学模型，所述模型计算 血浆浓度和/或“作用位点”浓度(即在脑区域中的浓度)，假定计算所得的 浓度与药物的作用相关。

然而，所述模型计算得到的浓度与患者临床状况的相关性很差，与相 同麻醉药的标准用法(即剂量-体重输注)相比，未见该方法的使用对手 术患者的处理有任何改善。

TCI工具的优点是，与使用重量浓度所表示的变化相比，为医生提供 更快地对剂量进行调节的可能性。

因此，在麻醉的过程中，麻醉师在场仍是必要的。

然而，在紧急情况、军事冲突或患者无法被移动时，并不是总有麻醉 师。

一种用于测量麻醉深度或麻醉药作用的方法是测量患者的脑电活动 (l’activitéélectrocorticale)或脑电图(EEG，electroencephalogram)。

麻醉药以每种药物特异性的方式改变EEG信号的形态。然而，只有 受过训练的脑电图技术员能够检测到这些改变。特别地，在研究性方案中， EEG测量已用于对麻醉药的效果进行定量。

已经通过引入允许对该EEG信号进行实时分析的监测器有助于在手 术室中对EEG的变化进行实时解析。这些监测器计算来自EEG谱分析 的不同参数并将其组合，以提供麻醉深度的信号或指数。

Aspect Medical System Inc.的BIS监测器用于通过计算来自双频谱 EEG分析的指数来测量麻醉深度。该指数从0至100变化，0代表等电或 平坦的轨迹(tracing)，而100代表清醒患者的轨迹。在麻醉的过程中， 推荐将该数值保持在45至60的区间内，以获得进行手术操作的满意条件。 使用所述监测器有可能测量麻醉的深度和确定催眠药的剂量。

实际上已经提出使用该BIS指数来进行用于维持麻醉的静脉催眠药 的闭环式施用(administrer en boucle fermée)(例如参见文献US 7,220,240)，或者用在诱导和维持全身麻醉时。

现有技术中有其他的监测器，例如Datex-Ohmeda Inc.的Entropy监 测器。该监测器对所述EEG信号中的无序性(即熵)进行定量，被麻醉 患者的该信号具有以下特征：大量、同步且有序的波，无序性很低，因而 是低熵的。

随后，将该指数维持在40-60的范围内足以获得进行手术的满意条件。 该监测器提供两个数据项，第一个称为“状态熵(State Entropy，SE)”， 其测量催眠的深度，而第二个称为“应答熵(Response Entropy，RE)”， 其测量镇痛的不足性。已提出将该监测器用于催眠药的自动输注(例如参 见文献US 6,631,291)。

本发明的目的是优化这些系统的使用。

出于此目的，本发明的主题是一种控制系统，其用于控制通过静脉内 麻醉或镇静模式以目标浓度或质量流速向患者注射麻醉药或镇静药的装 置，以期诱导和维持所述麻醉或所述镇静，所述系统的特征在于其包含：

-用于获取代表患者脑电活动之信号的装置，

-用于分析该信号以确定麻醉深度信号的装置，

-用于监测该麻醉深度信号的值以及随时间发展的装置，其与用于计 算注射装置之控制命令的计算装置相连，以便在围绕目标值的预定范围内 自动闭环式(en boucle fermée)调节麻醉深度信号，

以及其特征在于：

-所述用于注射麻醉药的装置包含用于注射催眠药的第一装置和用 于注射吗啡样药物的第二装置，所述第一装置接收具有第一频率的控制命 令，所述第二装置接收具有高于所述第一频率之第二频率的控制命令。

根据本发明的另一些方面，所述控制系统包含如下特征中的一个或多 个：

-其包含用于供操作者输入麻醉深度信号的目标值的装置，以及用于 确定默认目标值的装置，

-其包含用于供操作者输入麻醉诱导类型的装置，所述类型选自催眠 药初始浓度不同的一组诱导类型，

-所述用于输入所述诱导类型的装置包含用于确定催眠药初始浓度 的装置，所述催眠药初始浓度是与根据所选诱导类型预先确定的吗啡样药 物预定初始浓度相关联的，

-所述计算装置包含用于确定所述麻醉深度信号的中间目标值的装 置，以定义诱导期中的阶段(palier)，

-所述确定装置适于为麻醉之阶段确定三个中间值，

-所述计算装置包含用于限制和/或抑制第一和第二注射装置方向相 反的控制命令的装置，

-所述计算装置适于在对吗啡样药物浓度进行预定次数的修改之后 增加催眠药的浓度，以使麻醉深度信号回到围绕目标值的预定范围之内，

-所述修改的预定次数是3，

-所述计算装置适于计算麻醉深度信号的当前值与目标值之间的差 异，并将该差异与预定阈值相比较，使得如果所述麻醉深度信号的当前值 高于所述目标值，则：

·当所述差异低于第一阈值时，优先通过增加吗啡样药物浓度来作用 于其浓度，

·当所述差异高于第一阈值但低于第二阈值时，增加吗啡样药物的浓 度，且较小比例地增加催眠药的浓度，和

·当所述差异高于第二阈值时，增加吗啡样药物的浓度，且更大比例 地增加催眠药的浓度，

以使所述麻醉深度信号的所述值回到预定范围之内，

-所述计算装置适于计算麻醉深度信号的当前值和目标值之间的差 异，以及如果所述信号低于所述目标值，则将该差异与预定阈值进行比较， 使得如果麻醉深度信号的所述当前值低于所述目标值，则：

·当所述差异低于第三阈值时，优先通过降低吗啡样药物浓度来作用 于其浓度，

·当所述差异低于第三阈值且高于第五阈值时，降低吗啡样药物的浓 度，且较小比例地降低催眠药的浓度，和

·当所述差异低于第四阈值时，降低吗啡样药物浓度，并更大比例地 降低催眠药的浓度，

以使所述麻醉深度信号的所述值回到预定范围之内，

-其包含用于确定催眠药和吗啡样药物浓度的上限和下限值的装置，

-其包含用于供操作者手动输入催眠药和吗啡样药物浓度上限和下 限值的装置，

-其包含下述装置，所述装置用于使得用于计算所述注射装置之控制 命令的一个和/或另一个装置无效，以允许操作者手动接管对所述药物注 射装置的控制，

-其包含下述装置，所述装置用于将控制命令维持在脑电活动信号丧 失之前的最后值，

-其包含声音和/或视觉报警装置，使得在发生脑电活动信号丧失时警 告操作者，和

-所述注射装置包含与控制其功能的控制器相连的机动装置。

通过阅读仅以举例方式给出的如下描述并参照附图，将更好地理解本 发明，在附图中：

-图1是本发明控制系统的结构和功能的简要示意图，和

-图2给出麻醉诱导步骤的表格。

图1实际上举例说明了系统，所述系统用于控制通过静脉内麻醉或镇 静模式以目标浓度或质量流速向患者注射麻醉药或镇静药的装置，以期诱 导和维持所述麻醉或所述镇静。

在该附图中，用标记1表示所述患者，所述系统包含用于获取信号的 装置，所述信号代表患者的脑电活动，这些装置在该图中以标记2表示。

这些获取装置的输出与分析相应信号的装置相连，以便由此确定麻醉 深度信号，这些分析装置以标记3表示。

例如，如前所述，这些分析装置可传递例如BIS指数或熵指数形式 的信号。

这些分析装置的输出与监测麻醉深度信号的值及其随时间发展的装 置相连，所述监测装置与计算所述注射装置之控制命令的装置相连，允许 在围绕目标值的预定范围内自动闭环式调节麻醉深度信号。

这些装置在该图中以标记4表示，并且，其例如包括任何合适的计算 装置5，其与标记6表示的数据存储装置相连。

所述用于注射麻醉药的装置包含用于注射催眠药的第一装置和用于 注射吗啡样药物的第二装置，所述第一装置接收具有第一频率的控制命 令，这些装置在该图中以标记7表示，所述第二装置接收具有不同于所述 第一频率的第二频率的控制命令，这些装置在该图中以标记8表示。此外， 用于注射催眠药的第一装置7和用于注射吗啡样药物的第二装置8分别反 馈回有关催眠药和吗啡样药物施用量的信息，控制器定期核实所述命令的 执行。

要注意的是，在举例说明的实施方案中，所述第二频率高于所述第一 频率。

因此，根据本发明的控制系统允许根据相同的BIS或熵指数信号受 控地注射催眠药和吗啡样药物，以诱导和维持麻醉或镇静，同时维持稳定 水平的麻醉深度。

这通过使用CLASS型控制器(闭环式麻醉安全系统，Closed-Loop Anesthesia Safety System)来实现，所述控制器以TCI模式使用来自监测 器的分析患者EEG活性后的数据来控制所述注射装置。

通过监测器传送的数据包括：

-信号质量指数，

-例如每五秒记录一次的所述指数的绝对值，

-EMG值(肌电图)或RE值(应答熵)，

-BSR(突发抑制比，Burst suppression ratio)的存在与定量，

-所述指数的变化斜率。

使用连续时间窗口，所述计算机随后根据该指数进行测量和计算：

-振荡的频率和振幅的发展，

-在40-60范围内的时间百分比，

-低于45的值的时间百分比，

-高于55的值的时间百分比。

CLASS控制器是比例积分微分(PID，Proportional Integral Derivative)型控制器/调节器，即允许闭环式调节工业系统的控制元件。 PID调节器是伺服控制系统中最常用的。PID允许对目标值(或设定点) 与测量值之间的误差同时采取三个动作(action)：

-比例动作：误差乘以增益Kc(控制器增益)，

-积分动作：对时间间隔Ti(称为积分时间)内的误差积分，

-微分动作：对时间Td(称为微分时间)的误差求微分。

如果时间是连续变量，则用下述等式(1)描述所述PID控制器：

<math> <mrow> <mi>u</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>)</mo> </mrow> <mo>=</mo> <msub> <mi>K</mi> <mi>c</mi> </msub> <mi>e</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>)</mo> </mrow> <mo>+</mo> <mfrac> <msub> <mi>K</mi> <mi>c</mi> </msub> <msub> <mi>T</mi> <mi>i</mi> </msub> </mfrac> <mi>e</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>)</mo> </mrow> <munderover> <mo>∫</mo> <mn>0</mn> <mi>t</mi> </munderover> <mi>e</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>)</mo> </mrow> <mi>dt</mi> <mo>+</mo> <msub> <mi>K</mi> <mi>c</mi> </msub> <msub> <mi>T</mi> <mi>d</mi> </msub> <mo>+</mo> <msub> <mi>K</mi> <mi>c</mi> </msub> <msub> <mi>T</mi> <mi>d</mi> </msub> <mfrac> <mrow> <mi>de</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>)</mo> </mrow> </mrow> <mi>dt</mi> </mfrac> <mo>-</mo> <mo>-</mo> <mo>-</mo> <mrow> <mo>(</mo> <mn>1</mn> <mo>)</mo> </mrow> </mrow> </math>

当时间变为离散的数字变量(例如，如果两次BIS测量中浓度保持 恒定)，所述PID可被写成如下等式(2)：

<math> <mrow> <mi>u</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>)</mo> </mrow> <mo>=</mo> <mi>u</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>-</mo> <msub> <mi>T</mi> <mi>s</mi> </msub> <mo>)</mo> </mrow> <mo>+</mo> <msub> <mi>K</mi> <mi>c</mi> </msub> <mo>[</mo> <mi>e</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>)</mo> </mrow> <mo>-</mo> <mi>e</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>-</mo> <msub> <mi>T</mi> <mi>s</mi> </msub> <mo>)</mo> </mrow> <mo>]</mo> <mo>+</mo> <mfrac> <mrow> <msub> <mi>K</mi> <mi>c</mi> </msub> <msub> <mi>T</mi> <mi>s</mi> </msub> </mrow> <mi>Ti</mi> </mfrac> <mi>e</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>)</mo> </mrow> <mo>+</mo> <mfrac> <mrow> <msub> <mi>K</mi> <mi>c</mi> </msub> <msub> <mi>T</mi> <mi>d</mi> </msub> </mrow> <msub> <mi>T</mi> <mi>s</mi> </msub> </mfrac> <mo>[</mo> <mi>e</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>)</mo> </mrow> <mo>-</mo> <mn>2</mn> <mi>e</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>-</mo> <msub> <mi>T</mi> <mi>s</mi> </msub> <mo>)</mo> </mrow> <mo>+</mo> <mi>e</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>-</mo> <mn>2</mn> <msub> <mi>T</mi> <mi>s</mi> </msub> <mo>)</mo> </mrow> <mo>]</mo> <mo>-</mo> <mo>-</mo> <mo>-</mo> <mrow> <mo>(</mo> <mn>2</mn> <mo>)</mo> </mrow> </mrow> </math>

其中Ts是所述数字PID控制器的测量之间的时间间隔。

在这两个等式(1)和(2)中，u(t)是控制器的输出，而e(t)＝ysp-y(t) 是指数误差，其中ysp是目标值(称为设定点)。

所述控制器在作用位置调节催眠药(例如异丙酚)或吗啡样药物(例 如瑞芬太尼)的目标浓度，表示为Ce，从而将BIS维持在设定点，例如 50。算法可分解成两项：反馈放大(AFB，amplification of feedback)和 前馈。

CLASS控制器具有级联结构，所述结构整合了如下要素：

1/指数误差

例如每五秒计算一次指数误差，其代表测得指数与标称指数(即所要 求的指数)之间的差异。该标称指数可由操作者输入，其代表麻醉深度信 号的目标值。其也可通过确定默认目标值(例如，50)来确定。如果所述 指数误差不为0，则在预定等待时间之后进行所述药物浓度的修改。

2/每次修改之间的时间

必须观察每次修改之间的时间段或不应期。该时间段起初通过每种麻 醉药的药代动力学模型来计算。例如，对于催眠药可选用Schnider模型， 而对于吗啡样药物可选用Minto模型。每次浓度修改之间的等待期则依赖 于通过模型计算得到的在作用位点处达到所述浓度的时间。在每次修改之 间，所述控制器等待下述时间，即在作用位点处达到计算所得浓度必需的 时间。向该理论时间中加入可变额外时间段，其依赖于浓度的最后一次修 改。如果所述浓度修改很小，则在作用位点的平衡或稳定时间较长，增加 例如从5秒到2分钟不等的额外时间段。

关于吗啡样药物，降低目标值的每个命令诱导所述额外时间段的增加 和触发阈值的降低，所述触发阈值用以进一步降低目标值。增加目标值的 第一命令重置所述额外时间段和触发阈值，所述触发阈值用以降低目标 值。

另一方面，如果启用了前馈，则其具有优先级，可自动地且即时地触 发浓度的修改。

3/反馈放大-AFB

反馈放大是允许浓度修改的增益。如果信号的质量指数高于50％， 则这种修正是可能的。反馈放大依赖于指数误差、EMG活动、麻醉药和 前馈。AFB按照如下公式修改所述浓度：

(新浓度)＝(当前浓度)×(1+指数误差/AFB)

所述修正可表示为：

<math> <mrow> <msub> <mi>C</mi> <mi>e</mi> </msub> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>)</mo> </mrow> <mo>=</mo> <msub> <mi>C</mi> <mi>e</mi> </msub> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>-</mo> <msub> <mi>T</mi> <mi>s</mi> </msub> <mo>)</mo> </mrow> <mo>[</mo> <mn>1</mn> <mo>-</mo> <mfrac> <mrow> <mi>e</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>)</mo> </mrow> </mrow> <mi>AFB</mi> </mfrac> <mo>]</mo> </mrow> </math>

其中：

- -e(t)是所述指数误差，其中e(t)＝BISsp-BIS(t)，以及

-TS是浓度修改的两个时段之间的最小时间。其至少等于药物达到作 用峰值所需的时间。根据最后一次修正调节该时间段，从5至120秒。以 前的小幅修正增加下述修改的等待时间。

如果在前边的等式中进行以下替换：u(t)＝Ce(t)、y(t)＝BIS(t)和 ysp＝BISsp，则所述修正可被写成：

<math> <mrow> <mi>u</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>)</mo> </mrow> <mo>=</mo> <mi>u</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>-</mo> <msub> <mi>T</mi> <mi>s</mi> </msub> <mo>)</mo> </mrow> <mo>[</mo> <mn>1</mn> <mo>-</mo> <mfrac> <mrow> <mi>e</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>)</mo> </mrow> </mrow> <mi>AFB</mi> </mfrac> <mo>]</mo> <mo>-</mo> <mo>-</mo> <mo>-</mo> <mrow> <mo>(</mo> <mn>3</mn> <mo>)</mo> </mrow> </mrow> </math>

比较等式(2)和(3)，然后可知所述修正控制器是积分函数，且所 述增益是u(t-TS)型函数：

<math> <mrow> <mfrac> <mrow> <msub> <mi>K</mi> <mi>c</mi> </msub> <msub> <mi>T</mi> <mi>d</mi> </msub> </mrow> <msub> <mi>T</mi> <mi>i</mi> </msub> </mfrac> <mo>=</mo> <mfrac> <mrow> <msub> <mi>C</mi> <mi>e</mi> </msub> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>-</mo> <msub> <mi>T</mi> <mi>s</mi> </msub> <mo>)</mo> </mrow> </mrow> <mi>AFB</mi> </mfrac> <mo>-</mo> <mo>-</mo> <mo>-</mo> <mrow> <mo>(</mo> <mn>4</mn> <mo>)</mo> </mrow> </mrow> </math>

指数误差越大，麻醉药的浓度增加就越大。然而，在其降低期，浓度 修改受到限制，以避免超过例如三分钟的不应期。AFB对于每种药物、 麻醉的分期(诱导或维持)、每个指数误差以及进程中药物的浓度，是特 异性的。AFB的确定依赖于所述指数误差的符号和程度。

4/前馈

该功能允许浓度修正的放大。在CLASS控制器的等级中，前馈具有 优先级并可随时发挥作用。

在如下情况下该功能被抑制：如果所述信号的质量指数低于50，如 果最后4分钟的平均BSR百分比(突发抑制比(Burst suppression ratio)) 已高于5％，以及如果EMG活动高于47dB(其随后被认为是假象 (artefact))，如果反馈放大正在进行中和如果麻醉期为诱导期。

在如下情况下，该功能在麻醉的维持期被激活：如果测得的指数高于 60或如果指数误差(-e(t))高于10，如果指数的斜率在少于例如15秒的时 间内增加超过10点，或者如果催眠药(例如异丙酚)的EMG活动超过 41dB和吗啡样药物(例如瑞芬太尼)的EMG活动超过37dB。最后，所 述指数或EMG活动的振荡可激活该功能。

该条件随后可被表示为e(t)-2e(t-1)+e(t-2)＞10，每5秒测量一次。

当前馈被激活时，立即进行浓度的修正，AFB与所述指数误差以及 药物当前的浓度成正比：AFB＝-e(t).EMG.u(t-TS)，其中： <math> <mrow> <mi>u</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>)</mo> </mrow> <mo>=</mo> <mi>u</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>-</mo> <msub> <mi>T</mi> <mi>S</mi> </msub> <mo>)</mo> </mrow> <mo>[</mo> <mn>1</mn> <mo>-</mo> <mfrac> <mrow> <mi>e</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>)</mo> </mrow> </mrow> <mi>AFB</mi> </mfrac> <mo>]</mo> <mo>=</mo> <mi>u</mi> <mrow> <mrow> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>-</mo> <msub> <mi>T</mi> <mi>S</mi> </msub> <mo>)</mo> </mrow> </mrow> <mo>[</mo> <mn>1</mn> <mo>+</mo> <mfrac> <mn>1</mn> <mrow> <mi>EMG</mi> <mo>.</mo> <mi>u</mi> <mrow> <mo>(</mo> <mi>t</mi> <mo>-</mo> <msub> <mi>T</mi> <mi>S</mi> </msub> <mo>)</mo> </mrow> </mrow> </mfrac> </mrow> <mo>]</mo> <mo>,</mo> </mrow> </math>得到：

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此外，如果当前的浓度很低，则所述控制器确定默认浓度以避免修改 太小。例如：

-如果麻醉药的当前浓度低于1.3μg/mL，则该功能的激活引起作用 位点处浓度至少增加至1.8μg/mL的目标值，和

-如果吗啡样药物的当前浓度低于4μg/mL，则该功能的激活引起作 用位点处浓度至少增加至目标值4μg/mL。

5/催眠药和吗啡样药物之间相互作用的规则

因此，在本发明的系统中存在两个控制器，一个用于催眠药，另一个 用于吗啡样药物。在麻醉的诱导过程中这两个控制器同时激活，之后，它 们独立运作。

因为例如瑞芬太尼类的吗啡样药物的药代动力学特征不同于催眠药 (例如异丙酚)，与催眠药相比，吗啡样药物每次修改之间的等待期较短， 增加的等待时间较短且触发条件更接近目标指数值。结果，在前馈功能未 激活的情况下，吗啡样药物的修改一般比催眠药的修改更加频繁。

另外，激活相互作用的规则，以限制甚至避免第一和第二注射装置方 向相反的控制决定和命令。因此，当吗啡样药物的浓度增加时，控制器限 制催眠药浓度降低的可能性。类似地，当吗啡样药物的浓度降低时，控制 器限制催眠药浓度增加的可能性。当催眠药的浓度增加时，控制器限制吗 啡样药物浓度降低的可能性。类似地，如果催眠药的浓度降低，则控制器 限制吗啡样药物浓度增加的可能性。

一种药物浓度的重复或大幅变化导致另一种药物浓度反向变化的抑 制，所述抑制通过暂时将后者的浓度下限固定为当前值而实现。

另外，如果吗啡样药物的浓度有超过三个连续的正修改(增加)，则 对催眠药的浓度进行正修正。显然，可设想不同次数的连续修改。

6/以TCI模式施用药物

以靶控输注模式(TCI，target-controlled infusion mode)施用麻醉 药是已经在临床实践中使用多年的方法，所述方法使用与微处理器相连的 输注泵。所述微处理器的程序包含用于模拟药物清除和代谢的药代动力学 模型。

通过输入患者的年龄、性别、体重和身高，以及所需的血浆浓度，集 成的程序计算并施用一剂所需的药物，以获得所需的浓度。

其还允许计算所得的理论浓度保持稳定。

该程序还允许计算在作用位点获得新的血浆浓度所需的理论时间。

如果信号的质量指数低于50％，则该工具维持最后选择的浓度。该 系统随后允许实时显示计算所得的理论血浆浓度以及作用位点的浓度、该 工具选择的浓度、浓度曲线、下一次修改的等待时间(适用时)和质量流 (débit massique)。其随后允许计算达到选定目标浓度的平衡所需的时 间，通过所用药代动力学模型进行评价。

在本发明的系统中，实际上有两个具有相同结构的PID型控制器， 其中根据来源于相同指数信号的数据，同时地，一个控制催眠药的浓度， 而另一个控制吗啡样药物的浓度。在前馈激活或相互作用规则不存在时， 如果已观察到两次修改之间的等待时间，则控制器可做出修改浓度的决 定。

因为与催眠药(例如异丙酚)相比，吗啡样药物(例如瑞芬太尼)的 药代动力学模型所给出的作用时间更快，所以该药浓度的修改更为频繁。 此修改依赖于指数误差的符号。正指数误差引起浓度的增加，而负指数误 差引起浓度的降低。

如果吗啡样药物的指数误差低于±2，催眠药的低于±3，则不进行修 改。超过所指定的指数误差值时，控制器进行修改。针对两种药物，为每 一个指数误差值分配AFB和特定等待时间。

吗啡样药物自动处置的理念基于这样的事实：指数的小改变预示较大 改变，并可归因于有限的麻醉缺乏，而非催眠药的缺乏。因此，已确定调 节参数，使得吗啡样药物系统的反应性高于催眠药系统的反应性。因此， 考虑到每次修改之间的较短不应期和较低的触发阈值，吗啡样药物浓度修 改的次数高于催眠药修改的次数。因此，催眠药的闭环行为避免出现低于 40或高于60的指数。

CLASS控制器记录来自监测器和注射装置的数据，所述注射装置， 例如，可以为带有动力的装置，例如电动注射器。

如前所述，当将系统设置为运行时待提供的数据是患者的年龄、身高、 体重和性别，麻醉师确定催眠药的第一浓度。该系统随后计算吗啡样药物 的第一浓度。因此，使用该系统，有可能将指数保持在例如40至60的范 围内。

整合于CLASS控制器中的算法包括两个特别的部分，一个用于麻醉 的诱导期，而另一个用于其维持期。两个时期之间的转变自动进行。

根据本发明的系统允许诱导期的自动进行，所述诱导期定义为开始施 用药物至EEG信号在值例如60以下维持至少30秒之间的时间段。

因此，使用者唯一的决定是在1至5μg/mL之间选择催眠药(例如异 丙酚)的初始浓度。该使用者实际上从催眠药初始浓度不同的一组诱导类 型中选择麻醉诱导类型。随后，相对于使用者所要求的以及根据所选诱导 类型预先确定的催眠药浓度，所述控制器自动确定吗啡样药物(例如瑞芬 太尼)的第一浓度。

例如，可设想四种不同类型的诱导：A型、B型、C型和D型的诱导。 不同类型的诱导在如下方面存在不同：

-吗啡样药物(例如瑞芬太尼)的初始目标浓度值，

-达到每种药物目标浓度的平衡后的等待时间的值，和

-指数值的阈值，所述阈值决定阶段的改变。

如此设计的诱导原理是基于这样一种理念：负责该患者的医生有评价 诱导过程中麻醉药过量给药相关风险的手段。不言而喻，风险越高，则初 始目标浓度值就必须越低。因此，吗啡样药物(例如瑞芬太尼)的初始目 标浓度值按照催眠药(例如异丙酚)的初始目标浓度值来调整。

A型诱导可用于未表现任何重大问题的患者，对于他们来说，适度的 催眠药过量给药不产生任何问题。其为所要求的快速诱导的结果。催眠药 (例如异丙酚)的浓度高于2.8μg/mL，吗啡样药物(例如瑞芬太尼)的 初始浓度为5ng/mL的数量级。

B型诱导可用于表现较小问题的患者，对于他们来说，需要避免可能 导致动脉低血压的过量给药。在这种情况下，所要求的催眠药(例如异丙 酚)的浓度在2.4至2.8μg/mL之间，吗啡样药物(例如瑞芬太尼)的初 始浓度为5ng/mL的数量级。

C型诱导可用于脆弱的患者，力图几乎不改变血液动力地在他们中获 得诱导。这是缓慢诱导的结果。在这种情况下，所要求的催眠药(例如异 丙酚)的浓度在2.1至2.4μg/mL之间，吗啡样药物(例如瑞芬太尼)的 初始浓度为4ng/mL的数量级。

D型可用于特别脆弱的患者，或用于已经镇静的重症监护患者的处 理。这种类型的诱导选用2.1μg/mL或更低的催眠药(例如异丙酚)初始 目标浓度。

此外，该系统还包含用于确定麻醉深度信号中间值的装置，以定义诱 导期过程中的阶段，例如针对所述四种类型的诱导。

然后，系统将信号质量指数、例如每五秒钟记录的指数绝对值、EMG 值和指数误差用作输入信号。

依赖于诱导的类型和诱导的阶段，AFB的值、等待时间和标称指数 是特定的值。

例如，可设想麻醉之阶段的三个中间值。

因此，本系统的目的是用标称指数(例如80)确定第一阶段。随后 相对于EMG活动对所测得的指数进行加权，如果该EMG活动相对于所 测得的指数值较高，则降低该指数值。然后，固定新修改之前的等待时间。 这些等待时间从15至120秒不等，但目标浓度两次变化之间的或者每个 诱导阶段之间的最大等待时间是固定的。

图2中的表总结了麻醉药(例如异丙酚)和吗啡样药物(例如瑞芬太 尼)的诱导步骤。

一般来说：

-如果指数误差为负，则AFB使得该浓度成比例地降低，

-如果所述指数误差在0至10之间，且标称指数为80，则不修改所 述浓度，并同以前一样观察等待时间，和

如果指数误差高于10，则增加两种药物的浓度。

以标称指数70指导第二阶段。

可用标称指数60确定第三阶段，规则与其他阶段相同，等待，直到 预定等待时间结束。

事实上，可将额外等待时间添加到用模型计算得到的时间。该额外等 待时间取决于诱导类型。

诱导期结束时，所述CLASS控制器变换到维持期，所述诱导期被定 义为开始施用麻醉药至麻醉深度信号值在例如值60以下维持至少30秒之 间的时间段。可根据对输入信号的观察来描述维持期，所述输入信号包括：

-信号质量指数，

-例如每五秒记录一次的指数绝对值，

-EMG或RE值，

-BSR的存在和定量，

-所述指数的变化斜率，和

-使用连续时间窗口，来自所述指数的测量值和计算值：

·振荡的频率和振幅的发展(如前所述)，

·在40-60范围内的时间百分比，

·值低于45的时间百分比，和

·值高于55的时间百分比。

此外，还要考虑：

-每个连续时间窗口两种麻醉药之目标的发展，和

-每种药物的当前目标值与最大允许值的比值。

类似地，还可记录达到选定目标浓度的平衡所需的时间以及处于一种 或另一种药物的下限所经历的连续时间。

实际上，有可能定义用于确定药物浓度的上限和下限值的装置，例如， 这些装置可以是供操作者手动输入上限和下限值的装置。

例如，在闭环式使用的过程中，这些最小值和最大值，对于催眠药(例 如异丙酚)为例如1.3和5μg/mL，对于吗啡样药物(例如瑞芬太尼)为 例如3和15ng/mL。这些值也依赖于诱导的类型。该值从A型到D型递 减：

-催眠药(例如异丙酚)的下限为1.3至0.7μg/mL，而吗啡样药物(例 如瑞芬太尼)的下限为3至2ng/mL，和

-吗啡样药物(例如瑞芬太尼)的上限为8至12ng/mL，催眠药(例 如异丙酚)的上限保持在5μg/mL。

使用者可随时决定修改这些限定值，在使用所述CLASS控制器的整 个时间中，记录如下内容：这些药物的一种或另一种处于下限所经历的时 间，每个连续时间窗口两种药物浓度的发展以及每种药物的当前目标值与 最大允许值的比值。

通过测量BIS振荡的频率和幅度，在四分钟的时间内进行振荡的处 理，所述振荡是在5秒的时间内BIS两种在相反方向上变化的结果(增加， 随后减少，或相反)。

如果所述振荡的幅度很大，即如果振荡的幅度超过第一阈值，则在第 三次振荡时触发催眠药浓度的固定增加。该增加的程度指示了药物当前目 标值。所述增加越小，催眠药目标值就越高。催眠药浓度的这种变化是由 于BSR的缺乏以及低于耐受范围的指数值数目少。该触发阻断所述前馈 的触发。

如果所述振荡的幅度很小，如果其在4分钟的时间窗口中达到，则定 义三个触发不同动作的阈值。对所述振荡的处理由下述组成：在为每种药 物做决定时，通过将当前目标值与最大允许目标值相比较来确定该系统所 作用的药物。这种态度意在避免已知有协同作用的两种主要麻醉药之间的 失衡。在这种情况下，优选动作针对具有最低当前目标值/最大目标值比 值的药物：

-如果是吗啡样药物：

·在振荡的幅度达到第一阈值时，吗啡样药物的浓度可不再降低，

·在达到第二阈值时，降低吗啡样药物的AFB以增强后续反应，和

·在第三阈值，立即决定进行固定的增加。

-如果是催眠药：

·在达到第一阈值时，催眠药的浓度可不再降低，

·在达到第二阈值时，降低催眠药的AFB以增强后续反应，和

·在第三阈值，立即决定进行固定的增加。在4分钟的时间窗口内， 该功能的触发不能超过三次。

从第一到第三触发阈值，反馈放大降低。仅在BSR不是太高时触发 该功能。

所述控制器包含计算装置，其适于计算麻醉深度信号的当前值和目标 值的差异，以及将该差异与预定阈值进行比较，使得如果所述麻醉深度信 号的当前值高于目标值，则：

-当所述差异低于第一阈值时，通过增加其浓度优先作用于吗啡样药 物浓度，

-当所述差异高于第一阈值但低于第二阈值时，增加吗啡样药物的浓 度，以及以较小的比例增加催眠药的浓度，和

-当所述差异高于第二阈值时，增加吗啡样药物的浓度，以及以更大 的比例增加催眠药的浓度，

以使所述麻醉深度信号的所述值回到预定范围之内。

类似地，如果麻醉深度信号的当前值低于目标值，则：

-当所述差异低于第四阈值时，控制器通过降低其浓度优先作用于吗 啡样药物的浓度，

-当所述差异低于第四阈值但高于第五阈值时，降低吗啡样药物的浓 度，以及以较小的比例降低催眠药的浓度，和

-当所述差异低于第五阈值时，降低吗啡样药物的浓度，以及以更大 的比例降低催眠药的浓度，

以使所述麻醉深度信号的所述值回到预定范围之内。

因此，需要理解是所述CLASS控制器可产生不同的动作，即：

-成比例地增加一种或另一种所述药物的目标值，

-成比例地降低一种或另一种所述药物的目标值，

-修改目标值之后，增加等待时间，

-修改目标值之后，减少等待时间，

-修改进程中动作的等级，

-增加标称指数值，

-降低标称指数值，

-阻止催眠药(例如异丙酚)浓度降低，

-阻止吗啡样药物(例如瑞芬太尼)浓度降低，

-对催眠药(例如异丙酚)的浓度进行固定的增加，

-对吗啡样药物(例如瑞芬太尼)的浓度进行固定的增加，

-改变指数值之耐受范围的界限值，

-放大与基本计算相关的反馈，和

-暂时性修改例如吗啡样药物或催眠药的下限。

此外，设置了安全措施。例如，可设想用于使得用于计算注射装置之 控制命令的一个和/或另一个装置无效的装置，以允许操作者手动接管所 述药物注射装置的控制。

类似地，可设想将控制命令维持在脑电活动信号的丧失之前的最后值 的装置，这些装置，例如，与声音和/或视觉警报装置相连，以在发生该 信号丧失时警告操作者。

使用者可随时以手动方式施用麻醉药。

可使用整合到计算机5中的软件程序来执行这些不同的装置。

因此，要理解的是，根据患者脑电活动的单一信号，所述系统允许以 伺服控制的方式闭环式同步施用催眠药(例如异丙酚)和吗啡样药物(例 如瑞芬太尼)。

CLASS控制器允许在手术后诱导和维持全身麻醉、镇静以及在重症 监护患者中诱导和维持镇静。

其使用监测例如双频或熵指数的监测器提供的脑电活动作为输入信 号，所述信号允许测量麻醉深度。

 

说 明 书 附 图

图1

图2